在過敏風濕免疫科的門診中,除了過敏性疾病的患者很多之外,另一大宗就是自體免疫疾病,其中最常見的就屬類風濕性關節炎。類風濕性關節炎是一種慢性發炎性的關節疾病,在台灣的盛行率大概是1%,也就是說每100個人中,就有1個人罹患此病。
病人以女性居多,大約是男性的3倍。這種病對於病人相當折磨,它的臨床症狀是雙側性關節發炎,一開始大都發生在手、腕、膝、足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) ,產生熱、腫、痛及僵硬感。病程一久,就會造成關節的變形、嚴重的疼痛與肢體的失能,對病人的生活品質產生巨大的影響。尤其這種疾病好發於30-50歲的壯年期(約80%),對於個人、家庭和社會造成經濟上的負擔。
類風濕性關節炎的病因還不是很清楚,目前的研究將它歸咎於遺傳與感染。它和個人的遺傳基因很有關係,有些流行病學的調查發現,直系親屬中若有人罹患類風濕性關節炎,則罹病的機率比一般人要高出4倍。尤其是HLA-DR這個基因,與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性。也有研究發現一些病毒性感染,例如黴漿菌、EB病毒、巨細胞病毒、Parvovirus、德國麻疹病毒等,可能誘發自體免疫反應,進而發展成類風濕性關節炎。
雖然病因還不是很清楚,但是類風濕性關節炎的致病機轉,可以確定是一種自體免疫反應。主要的證據在於病人血清中可以發現到高濃度的自我抗體,也就是所謂的風濕因子(rheumatoid factor)。
對於構成關節的二型膠原蛋白(Type II collagen)所產生的抗原特異性抗體(antigen-specific antibody),就是最常見的風濕因子。在類風濕性關節炎的病人血清中,可以發現高濃度的抗二型膠原蛋白自體抗體,最早是由學者Wooley等人於1984年所發表的觀察結果。正常人血中並沒有這種抗體,因為正常的免疫系統可以認識關節的二型膠原蛋白,知道它是身體的一部份,不會產生抗體去攻擊它。但是類風濕性關節炎病人的免疫系統發生錯亂,誤以為二型膠原蛋白是外來的物質,而產生抗體加以攻擊,因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)。而早在1977年,Trentham等學者就發現,在小鼠中打入二型膠原的自體抗體,會使小鼠出現關節炎症狀。由此可知,二型膠原蛋白的自體抗體與類風濕性關節炎的致病機轉,是息息相關的。
目前我們對於類風濕性關節炎的傳統治療,就是減輕疼痛、降低發炎反應,使用止痛藥、NSAID或是類固醇。另一種藥物是免疫抑制劑,像是azathioprine, cyclosphamide或是DMARD(disease-modifying antirheumatic drug)。這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統,減少對於關節的破壞。如果一旦造成關節變形,而影響功能,就必須進行外科手術。
我們可以發現這些治療方式,只能緩解症狀,並沒有真正治療疾病。同時它對免疫系統的抑制是全面性的,而沒有特異性,因此產生的副作用很多。最常見的副作用,就是免疫力下降,容易被微生物感染,或是造成內分泌混亂。因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式,來滿足病患的需求。尤其是各種生物製劑紛紛被開發,包括細胞激素抑制劑、T細胞受體抑制劑等。然而這些生物製劑的使用經驗不多,其效果仍有待進一步評估。
而另一種免疫療法,則是口服耐受性療法,又稱為黏膜疫苗。它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性,腸胃道是消化系統,每天必須面對各式各樣的外來物質,包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件,就是分辨敵有的能力,也就是打擊有害的物質,然而,更重要的是容忍無害的物質。
大家可以想像,如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質,包括食物的話,我們只要一吃東西,就會引起上吐下瀉的腸胃炎,那我們就會餓死了。因此這個機制,對人類的生存是很重要的,免疫學家把它稱為口服耐受性。也就是說,無害的物質經由口腔進入腸道黏膜,與身體的免疫系統接觸,免疫系統可以認識它是無害的,而容忍它,不加以攻擊。
這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白,在用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生急性過敏反應(anaphylaxis)。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。
口服耐受性的產生,主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後,會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) ,這種調節型T細胞,會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素,這些激素會抑制Th1細胞的活化,使免疫系統不產生發炎性的免疫反應。
例如當我們晚上吃下一客頂級牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型T細胞,這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10 ,這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。
由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等免疫系統過於亢進的疾病,醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統,來調節亢進的免疫反應,就能夠徹底地治療這類疾病。
這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力,當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後,二型膠原蛋白在腸道黏膜中,透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。
這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制,使認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流,來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白,關節自然就不會發炎。
不幸的是,同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果,就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因,發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因,第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境(microenviroment)。這個道理很容易以理解,如果我們的腸道中充滿了壞菌,腸道免疫系統必須全力備戰,這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍發炎性T細胞,它們拼命的製造發炎的細胞激素,像是IL-1或是IL-6,有了這些堅強的戰力,我們才能免於壞菌的侵襲。相對的,在這種烽火連天的戰場上,擔任和平使者調節型T細胞,可就沒有出場的機會了,所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。
另一個原因是,當腸道內因為壞菌太多,而導致慢性發炎,往往會影響正常的腸胃道消化吸收功能,這樣也會影響抗原的呈現,因為抗原必須被適當的消化分解,才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統,如此也會影響口服耐受性的效果。
因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法,而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)。
這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點,大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的中心精神是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢,因為益生菌是長期與人體共生的有益菌,所以人體的免疫系統能夠認識它,產生調節型T細胞,對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢,它就能使腸道的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ,製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化,使它不去攻擊關節的組織,關節的發炎就會緩解。
許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統,產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果,因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選。
這種療法取名為免疫特異性標靶療法是有其意義的。人體的免疫系統可以分為兩個部分,一個是先天性免疫系統(innate immunity) ,另一個則是後天性免疫系統(adaptive immunity)。先天性免疫系統,顧名思義,就是一種比較原始的免疫系統,在演化的過程中它是最先被演化出來的。
它的特性就是反應非常的快速,但是並沒有什麼特異性。也就是說,它是免疫系統的第一線,一有風吹草動,它就立刻動員,不管敵人是誰,先佈下基本的防禦工事,因為沒有針對性,所以效率比較差。而後天性免疫系統是屬於第二線,必須由第一線的先天性免疫系統通報後,它才開始研判敵人的特性,採取最精準、最有效率的策略,專一性的攻擊目標。在免疫特異性標靶療法中,益生菌對於免疫系統的調節是屬於先天性免疫系統,而口服二型膠原蛋白,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,則是屬於後天性免疫系統。
這兩種系統必須相輔相成,才可能發揮最大的效率。先利用益生菌啟動先天免疫系統,活化調節型T細胞,營造適合的環境。二型膠原蛋白再啟動後天免疫系統,特異性的去壓抑免疫系統對於關節二型膠原蛋白的攻擊。因此這種療法可以很精準的設定我們所要治療的目標,達到最高的效率。這種概念與治療癌症的標靶藥物的概念不謀而合,因此我們稱它為免疫特異性標靶療法。
這種特異性的療法和免疫抑制劑的治療有很大的差別,它只會抑制免疫系統對於關節二型膠原蛋白的攻擊,而不會抑制其他的免疫反應,因此不會造成其他免疫力的下降,因此沒有免疫抑制劑導致免疫功能低下的副作用。
免疫特異性標靶療法是目前最進步的類風濕性關節炎免疫療法,它有效的改善了口服耐受性療法效果不彰的問題,同時也減少了類風濕性關節炎藥物治療的副作用。是相當值得發展的一種療法,也是為類風濕性關節炎所苦患者得一大福音。
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