在過敏風濕免疫科的門診中除了過敏性疾病的患者很多之外另一大宗就是自體免疫疾病其中最常見的就屬類風濕性關節炎類風濕性關節炎是一種慢性發炎性的關節疾病在台灣的盛行率大概是1%也就是說每100個人中就有1個人罹患此病

 

病人以女性居多大約是男性的3這種病對於病人相當折磨它的臨床症狀是雙側性關節發炎一開始大都發生在手足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) 產生熱痛及僵硬感病程一久就會造成關節的變形嚴重的疼痛與肢體的失能對病人的生活品質產生巨大的影響尤其這種疾病好發於30-50歲的壯年期(80%)對於個人家庭和社會造成經濟上的負擔

 

    類風濕性關節炎的病因還不是很清楚目前的研究將它歸咎於遺傳與感染它和個人的遺傳基因很有關係有些流行病學的調查發現直系親屬中若有人罹患類風濕性關節炎則罹病的機率比一般人要高出4尤其是HLA-DR這個基因與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性也有研究發現一些病毒性感染例如黴漿菌EB病毒巨細胞病毒Parvovirus德國麻疹病毒等可能誘發自體免疫反應進而發展成類風濕性關節炎

 

    雖然病因還不是很清楚但是類風濕性關節炎的致病機轉可以確定是一種自體免疫反應主要的證據在於病人血清中可以發現到高濃度的自我抗體也就是所謂的風濕因子(rheumatoid factor)

 

對於構成關節的二型膠原蛋白(Type II collagen)所產生的抗原特異性抗體(antigen-specific antibody)就是最常見的風濕因子在類風濕性關節炎的病人血清中可以發現高濃度的抗二型膠原蛋白自體抗體最早是由學者Wooley等人於1984年所發表的觀察結果正常人血中並沒有這種抗體因為正常的免疫系統可以認識關節的二型膠原蛋白知道它是身體的一部份不會產生抗體去攻擊它但是類風濕性關節炎病人的免疫系統發生錯亂誤以為二型膠原蛋白是外來的物質而產生抗體加以攻擊因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)而早在1977Trentham等學者就發現在小鼠中打入二型膠原的自體抗體會使小鼠出現關節炎症狀由此可知二型膠原蛋白的自體抗體與類風濕性關節炎的致病機轉是息息相關的

 

    目前我們對於類風濕性關節炎的傳統治療就是減輕疼痛降低發炎反應使用止痛藥NSAID或是類固醇另一種藥物是免疫抑制劑像是azathioprine, cyclosphamide或是DMARD(disease-modifying antirheumatic drug)這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統減少對於關節的破壞如果一旦造成關節變形而影響功能就必須進行外科手術

 

我們可以發現這些治療方式只能緩解症狀並沒有真正治療疾病同時它對免疫系統的抑制是全面性的而沒有特異性因此產生的副作用很多最常見的副作用就是免疫力下降容易被微生物感染或是造成內分泌混亂因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式來滿足病患的需求尤其是各種生物製劑紛紛被開發包括細胞激素抑制劑T細胞受體抑制劑等然而這些生物製劑的使用經驗不多其效果仍有待進一步評估

 

    而另一種免疫療法則是口服耐受性療法又稱為黏膜疫苗它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性腸胃道是消化系統每天必須面對各式各樣的外來物質包括食物或是微生物免疫系統的第一要件就是分辨敵有的能力也就是打擊有害的物質,然而,更重要的是容忍無害的物質

 

大家可以想像如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質包括食物的話我們只要一吃東西就會引起上吐下瀉的腸胃炎那我們就會餓死了因此這個機制對人類的生存是很重要的免疫學家把它稱為口服耐受性也就是說無害的物質經由口腔進入腸道黏膜與身體的免疫系統接觸免疫系統可以認識它是無害的而容忍它不加以攻擊

 

這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白,在用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生急性過敏反應(anaphylaxis)。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。

 

    口服耐受性的產生主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) 這種調節型T細胞會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素這些激素會抑制Th1細胞的活化使免疫系統不產生發炎性的免疫反應

 

例如當我們晚上吃下一客頂級牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型T細胞,這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10 ,這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。

 

    由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等免疫系統過於亢進的疾病,醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統,來調節亢進的免疫反應,就能夠徹底地治療這類疾病。

 

這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力,當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後,二型膠原蛋白在腸道黏膜中,透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。

 

這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制,使認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流,來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白,關節自然就不會發炎。

 

    不幸的是,同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果,就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因,第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境(microenviroment)。這個道理很容易以理解,如果我們的腸道中充滿了壞菌,腸道免疫系統必須全力備戰,這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍發炎性T細胞,它們拼命的製造發炎的細胞激素,像是IL-1或是IL-6,有了這些堅強的戰力,我們才能免於壞菌的侵襲。相對的,在這種烽火連天的戰場上,擔任和平使者調節型T細胞,可就沒有出場的機會了,所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。

 

另一個原因是,當腸道內因為壞菌太多,而導致慢性發炎,往往會影響正常的腸胃道消化吸收功能,這樣也會影響抗原的呈現,因為抗原必須被適當的消化分解,才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統,如此也會影響口服耐受性的效果。

 

    因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法,而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)

 

這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點,大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的中心精神是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢,因為益生菌是長期與人體共生的有益菌,所以人體的免疫系統能夠認識它,產生調節型T細胞,對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢,它就能使腸道的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ,製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化,使它不去攻擊關節的組織,關節的發炎就會緩解。

 

    許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統,產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果,因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選

 

    這種療法取名為免疫特異性標靶療法是有其意義的人體的免疫系統可以分為兩個部分,一個是先天性免疫系統(innate immunity) ,另一個則是後天性免疫系統(adaptive immunity)。先天性免疫系統,顧名思義,就是一種比較原始的免疫系統,在演化的過程中它是最先被演化出來的。

 

它的特性就是反應非常的快速,但是並沒有什麼特異性。也就是說,它是免疫系統的第一線,一有風吹草動,它就立刻動員,不管敵人是誰,先佈下基本的防禦工事,因為沒有針對性,所以效率比較差。而後天性免疫系統是屬於第二線,必須由第一線的先天性免疫系統通報後,它才開始研判敵人的特性,採取最精準、最有效率的策略,專一性的攻擊目標。在免疫特異性標靶療法中,益生菌對於免疫系統的調節是屬於先天性免疫系統,而口服二型膠原蛋白,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,則是屬於後天性免疫系統。

 

這兩種系統必須相輔相成,才可能發揮最大的效率。先利用益生菌啟動先天免疫系統,活化調節型T細胞,營造適合的環境。二型膠原蛋白再啟動後天免疫系統,特異性的去壓抑免疫系統對於關節二型膠原蛋白的攻擊。因此這種療法可以很精準的設定我們所要治療的目標,達到最高的效率。這種概念與治療癌症的標靶藥物的概念不謀而合,因此我們稱它為免疫特異性標靶療法

 

這種特異性的療法和免疫抑制劑的治療有很大的差別它只會抑制免疫系統對於關節二型膠原蛋白的攻擊,而不會抑制其他的免疫反應,因此不會造成其他免疫力的下降,因此沒有免疫抑制劑導致免疫功能低下的副作用。

 

    免疫特異性標靶療法是目前最進步的類風濕性關節炎免疫療法它有效的改善了口服耐受性療法效果不彰的問題,同時也減少了類風濕性關節炎藥物治療的副作用。是相當值得發展的一種療法,也是為類風濕性關節炎所苦患者得一大福音。

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