前言

      在過敏風濕免疫科的門診中除了眾多過敏性疾病的患者之外還有許多患者是自體免疫疾病其中最常見的當數類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)。 RA是一種慢性發炎性的關節疾病,疾病盛行率將近1%,男女性病人比例約為1:3。 患者大多出現雙側性多發性關節炎,初期大都發生在手足等四肢關節嚴重時也會影響頸椎關節,症狀包括關節熱痛及僵硬感病程進入中晚期會造成關節變形嚴重疼痛與肢體失能對病人的生活品質產生巨大的影響。 根據統計罹患RA的族群死亡率較沒有罹患RA的人高,據美國的統計資料,類風濕性關節炎的病人平均壽命只有66.8歲(1)。 該病約80%發生於30-50歲的壯年人對於個人家庭和社會造成巨大的經濟負擔。以美國為例:包括醫療成本與生產力損失在內,RA病人所耗費的社會成本高達每年1280億美元。

 

 

RA的流行病學與致病機轉

 

    RA的確切病因雖尚不清楚目前的研究認為RA與遺傳及感染有關。 流行病學的調查發現直系親屬中若有他人罹患RA則本人罹患RA的機率將提高4。許多研究指出HLA-DR(2)HLA-DQ8(3)基因與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性。 也有研究發現一些病毒性感染如黴漿菌(Mycoplasma)EB病毒(EBV)巨細胞病毒(CMV)Parvovirus德國麻疹病毒(German measles virus) (4)等可能誘發自體免疫反應進而發展成RA。 其致病機轉可能是這些病毒在感染患者後,所呈現的外來抗原和人體關節組織有一種「分子結構的模仿性」(molecular mimicry),因而引起免疫反應,讓原本要清除外來抗原的免疫反應轉而攻擊自體關節組織造成慢性發炎。 另外的可能性是有些葡萄球菌,鏈球菌和黴漿菌會製造超級抗原(superantigen),它和HLA-DR分子及T細胞受體結合,誘發免疫反應。

 

 

RA的自體免疫致病機轉

 

    RA病人血清中可以發現到高濃度的自體抗體--風濕因子(rheumatic factor)最常見的風濕因子對構成關節軟骨的二型膠原蛋白(Type II collagen,簡稱CII)所產生的抗原特異性抗體(antigen-specific antibody) (5,6)。 CII只存在軟骨組織中,是構成軟骨的主要成分,佔了軟骨60%的乾重,它在關節正常活動的生理功能中扮演重要的角色。 學者Wooley等人於1984年的研究發現類風濕性關節炎的病人血清中可以發現高濃度的抗CII自體抗體(5)正常人血中沒有這種抗體因為正常的免疫系統可以辨識關節的CII是身體的一部份不會產生抗體去攻擊它但是RA病人的免疫系統誤認CII是外來的物質而產生抗體加以攻擊因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)

        1977Trentham等學者發現在小鼠中打入抗CII的自體抗體會誘發小鼠出現關節炎症狀(7)由此可知抗CII的自體抗體與RA的致病機轉息息相關。 目前已知的RA自體免疫機轉是關節腔中的抗原呈現細胞(antigen presenting cell,簡稱APC,包括B細胞和巨噬細胞)會將關節軟骨的CII當成是外來抗原,經過處理(processing)後,透過HLA-DR呈現給T細胞與B細胞,刺激B細胞產生CII的自體抗體,而T細胞則會產生發炎性的細胞激素(pro-inflammatory cytokine),像是IL-1, IL-6, TNF-α(tumor necrosis factorα)

        因此在RA病人的關節液中都可以發現細胞激素不平衡(cytokine disequilibrium)的現象,也就是說發炎性細胞激素的含量遠高於抗發炎細胞激素(anti-inflammatory cytokine),像是TGF-β以及IL-10。 這些細胞激素會活化關節腔中的巨噬細胞(macrophage)、軟骨細胞(chondrocyte)以及滑膜細胞(synoviocyte),讓這些細胞釋出大量的膠原蛋白酶(collagenase),開始分解軟骨中的CII。這些細胞激素也會使發炎細胞進入關節腔中造成關節發炎,在長期的發炎反應破壞下關節開始產生軟骨的損壞及骨質的侵蝕,最終導致關節的變形與肢體的失能 (8)。

 

 

目前對RA的治療方式及其缺失

 

    目前對於類風濕性關節炎的治療就是減輕疼痛降低發炎反應,一般使用非類固醇抗發炎藥(NSAID)或是類固醇製劑另一類藥物是免疫抑制劑azathioprinecyclophosphamide或是DMARD(disease-modifying antirheumatic drug)。 這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統減少對於關節的破壞如果一旦造成關節變形而影響功能就必須進行外科手術矯正 (9)。

        但這些治療方式只能緩解症狀並沒有真正治療疾病同時它對免疫系統的抑制是全面性的而沒有特異性因此產生的副作用很多。 最常見的副作用就是免疫力下降容易被微生物感染或是造成內分泌混亂因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式來滿足病患的需求尤其是各種生物製劑紛紛被開發包括細胞激素抑制劑(10)T細胞受體抑制劑(11)然而這些生物製劑的使用經驗不多其效果仍有待進一步評估

 

 

口服耐受性Oral tolerance療法之簡介

 

    而另一種免疫療法則是口服耐受性療法又稱為黏膜疫苗它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性腸胃道是消化系統每天必須面對各式各樣的外來物質包括食物或是微生物免疫系統的第一要件就是分辨敵我的能力也就是打擊有害的物質更重要的是容忍無害的物質大家可以想像如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質包括食物的話我們只要一吃東西就會引起上吐下瀉的腸胃炎那我們就會餓死了

        因此這個機制對人類的生存是很重要的免疫學家把它稱為口服耐受性(12)也就是說無害的物質經由口腔進入腸道黏膜與身體的免疫系統接觸免疫系統可以認識它是無害的而容忍它不加以攻擊

        這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家Wells發現如果先餵食小鼠卵蛋白,再用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生急性過敏反應(anaphylaxis) (13)。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。

 

 

口服耐受性之原理--近鄰抑制 (bystander suppression)

 

    口服耐受性的產生主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell, 簡稱Treg)。 這種Treg細胞會分泌出TGF-β、 IL-4 IL-10這類抑制性的細胞激素這些激素會抑制認識相同抗原的發炎性Th1細胞的活化使免疫系統不產生發炎性的免疫反應(14)

         例如當我們吃下一客牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,APC就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型Treg細胞,這種Treg細胞就會被活化而分泌出TGF-β、 IL-4IL-10 ,這些抑制性的細胞激素會抑制鄰近其他發炎性Th1細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應,這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制(15)。 然而並不是所有的抗原都能夠引起免疫耐受性,還是必須視個別抗原的特性與載體(vehicle)而定。

 

 

 

口服耐受性對治療自體免疫疾病之應用

 

    由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前醫界對許多免疫性過於亢進的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等大多只能採取傳統免疫抑制療法或事後補救療法。既然腸胃道有對抗原寬容的特性,同時腸胃道又是身體最大的免疫器官,分布許多淋巴組織(Peyer’s patch) ,這些組織中包含了全身70%的淋巴細胞,如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統來調節亢進的系統性免疫反應(systemic immunity),就能夠徹底地治療這類疾病。

        這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力,當然還有抗CII自體免疫所引起的RA。這個動物實驗的機轉是將萃取自雞軟骨的CII餵食關節炎老鼠後,CII在老鼠腸道黏膜中透過APC活化認識CII的調節型Treg細胞,當這些Treg從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流來到關節組織中會對它周圍的認識CII的發炎型Th1細胞產生近鄰抑制,使認識CII的發炎型Th1細胞不活化。

         所以不活化的發炎型Th1細胞中也不會去攻擊關節中的CII,關節自然就不會發炎。 1993年哈佛大學David E. Trentham於「科學」雜誌(Science)發表60位嚴重RA患者在口服雞軟骨CII3個月後,可以顯著改善症狀嚴重度並且無任何副作用,開啟了使用CIIRA的輔助治療之門(16)。

 

 

腸道微環境(microenviroment)決定口服耐受性治療的效果

 

        不幸的是,同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果就不那麼絕對了。有些研究顯示此種療法能夠改善關節炎病人的病情(17),有些則無明顯療效(18)。 免疫學家檢討其中的原因發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。 為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢? 主要有兩個原因,第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境(19)。

        這個道理很容易以理解,如果我們的腸道中充滿了壞菌,腸道免疫系統必須全力備戰,這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍的發炎性T細胞,它們拼命的製造發炎的細胞激素,像是IL-1或是IL-6,有了這些堅強的戰力,我們才能免於壞菌的侵襲。相對的,在這種烽火連天的戰場上,擔任和平使者的調節型Treg細胞,可就沒有出場的機會了,所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因是當腸道內因為壞菌太多而導致慢性發炎,往往會影響正常的腸胃道消化吸收功能,這樣也會影響抗原的呈現,因為抗原必須被適當的消化分解,才能被APC呈現給免疫系統,如此也會影響口服耐受性治療的效果。

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